Спустя четверть века после скандала 2001 года Нобелевский комитет всё-таки отметил работу, которая объясняет, как жизнь могла выбрать одну «руку» из двух. И заодно — как удешевить синтез антиретровирусных препаратов.
В 2001 году французская Le Monde вышла с заголовком «Нобелевская премия по химии украдена у Анри Кагана». Органический химик Дидье Аструк из Университета Бордо написал эту статью после того, как комитет присудил награду Уильяму Ноулзу, Барри Шарплессу и Рёдзи Нойори за работы в области асимметрического катализа. Аструк утверждал, что без Кагана, который тоже стоял у истоков этого направления, премия неполна. Министр науки Франции Роже-Жерар Шварценберг тогда даже написал протест в Нобелевский фонд — как отмечал Nature, «необычный шаг» для чиновника. Кто-то из учёных поддерживал демарш, кто-то называл его «гротескным».
Теперь справедливость — по крайней мере, с точки зрения научного сообщества — восстановлена. Анри Каган и японский химик Кенсо Соаи получили Нобелевскую премию по химии 2026 года за работы по нелинейным эффектам и автокатализу в асимметрических реакциях. Объявление состоялось 14 октября, и для многих в отрасли это стало не просто новостью, а « immense release», как выразился Аструк в комментарии Chemistry World.
«Это огромное облегчение, — сказал Аструк. — После стольких лет фрустрации нашего сообщества из-за отсутствия этого признания в 2001 году».
Работы Кагана и Соаи показывают, что можно превратить почти равную смесь двух зеркальных молекул — энантиомеров — в практически чистый один изомер. И, что принципиально важно, Соаи обнаружил реакцию, в которой продукт сам является катализатором. Это не просто красивая лабораторная экзотика: понимание того, как работает хиральность, напрямую влияет на синтез лекарств, агрохимикатов и полимеров. А для России и СНГ, где химпром и фармацевтика сейчас активно ищут новые технологические ниши, это ещё и сигнал: фундаментальная наука о «левых» и «правых» молекулах имеет вполне прикладное будущее.
Если коротко: органическая химия получила ответ на вопрос, который мучил учёных с 1953 года, когда теоретический физик Чарльз Франк из Бристольского университета предложил математическую модель возникновения гомохиральности — «однорукости» — из почти равной смеси энантиомеров. Модель Франка опиралась на химическую реакцию, которая катализирует собственное производство энантиоселективно, и на «взаимный антагонизм»: образование одного энантиомера должно подавлять образование другого.
Каган с командой исследовал реакции с металлическими катализаторами, связывающими два и более субстрата. В числе прочих — две титан-катализируемые окисления (окисление гераниола по Шарплессу и окисление метил-п-толилсульфида), а также пролин-катализируемая реакция Хайоса–Пэрриша.
Варьируя соотношение энантиомеров, Каган обнаружил, что эти реакции отклоняются от линейного тренда. В окислении по Шарплессу энантиомерный избыток продукта оказался выше, чем у реагентов — положительный нелинейный эффект. В двух других реакциях наблюдалось обратное.
Объяснение: два субстрата могут связываться с металлическим центром тремя способами — гомохиральные RR и SS и гетерохиральный RS. Гомохиральные катализаторы дают R- и S-энантиомеры соответственно, а гетерохиральный — оба в равном количестве. В зависимости от относительной стабильности димеров это может искусственно менять соотношение энантиомеров в конечном продукте.
«Бесплатных обедов не бывает, — однако отмечает Скотт Денмарк из Иллинойсского университета. — Вы также снижаете скорость, потому что эффективная концентрация каталитически активной SS-формы падает».
При этом нелинейные эффекты могут служить «механистическим зондом» для понимания типа каталитических частиц в реакции — благодаря работам Донны Блэкмонд из Scripps Research.
Кристиан Жирар, бывший постдок в лаборатории Кагана, а ныне в Национальной высшей школе химии Парижа, на вебинаре через два дня после объявления сказал:
«Люди говорили, что Каган мыслит вне коробки. Но он не мыслил вне коробки — коробки не было. Он действительно мыслил вне обычного пространства органической химии».
Соаи, вдохновившись работами Кагана, искал реакции, которые усиливали бы энантиомерный избыток. В 1990 году он обнаружил первую асимметрическую автокаталитическую реакцию — алкилирование пиридин-3-карбальдегида диизопропилцинком. Но энантиомерный избыток продукта оказался ниже, чем у катализатора. Это было не то.
В 1995 году он заменил пиридин на пиримидин-5-карбальдегид — и энантиомерный избыток продукта вырос с 2% до 55%. После нескольких раундов добавления субстрата и катализатора он поднял его до 90%.
Позже Соаи использовал алкинильное производное пиримидинкарбальдегида. В одном эксперименте он начал с энантиомерного избытка субстрата всего 0,00005%. После трёх прогонов с дополнительными реагентами конечный продукт имел энантиомерный избыток более 99,5%. Это примерно 630 000-кратное усиление одного энантиомера.
«Соаи нашёл механизм усиления этого крошечного дисбаланса на молекулярном уровне, чтобы сделать его макроскопически детектируемым, — сказал Денмарк. — Это единственная демонстрация реакции, выполняющей условия Франка».
Ирена Стара из Чешской академии наук вспоминает, как впервые встретила Соаи случайно в 2008 году на конференции по хиральности:
«Я спросила его, как из всех возможных систем он выбрал именно эту, настолько необычную. Он только загадочно улыбнулся, и я поняла, что никогда не выведаю у него этот секрет».
Споры о механизме реакции Соаи продолжаются. Денмарк предлагает тетрамерную структуру — два Zn₂O₂-квадрата, соединённые двумя пиримидиновыми кольцами (так называемая SMS-структура). Гомохиральный катализатор активен, гетерохиральный — нет, и это объясняет асимметрическое усиление. Оливер Трапп из Мюнхенского университета LMU предлагает другой механизм — через хиральный цинковый гемиацеталятный комплекс. Его команда использовала in-situ масс-спектрометрию высокого разрешения в инертных условиях, чтобы зафиксировать промежуточные соединения.
«Мы хотим понять механизм, потому что если мы хотим создавать новые автокаталитические реакции, мы должны его понимать», — говорит Трапп.
Эрик Каррейра из ETH Zürich разработал автокаталитический асимметрический синтез ключевого компонента для антиретровирусного препарата эфавиренз. Швейцарская Lonza обратилась к его группе в конце 2000-х, чтобы удешевить синтез. Вдохновившись идеями Кагана и Соаи, команда Каррейры добавила хиральный спиртовой продукт в смесь. Это сместило соотношение энантиомеров в пользу S-изомера и сократило количество других реагентов до 75%.
«Более злой, более тощий, более быстрый, лучший, более экономически жизнеспособный процесс», — так описывает результат Каррейра.
Гомохиральность и молекулярная саморепликация — «два центральных камня преткновения для любой теории происхождения жизни», говорит Дэниел Синглтон из Техасского университета A&M. Реакция Соаи показала, что оба этих препятствия могут быть преодолены в одной обычной реакции.
«Если на пребиотической Земле соответствующие ахиральные предшественники постоянно генерировались, то асимметрический автокатализ мог сам по себе обеспечить как асимметрическое усиление, так и поддержание оптической активности, — говорит Синглтон. — После этого путь к жизни «просто» включает добавление шагов, повышающих эффективность, к циклу асимметрического автокатализа».
Сама реакция Соаи не происходила на пребиотической Земле — она чувствительна к воде. Но это, как отмечает Синглтон, не имеет значения: Соаи продемонстрировал, что фундаментальные принципы химии не конфликтуют с простой генерацией самовоспроизводящейся хиральности.
Для целевой аудитории, которая следит за химпромом и нефтехимией, у этой премии есть вполне практический подтекст. Асимметрический катализ — это не только про Нобель и ретроспективы. Это про то, как производить более чистые и дешёвые действующие вещества, как уходить от дорогих хиральных реагентов и как выстраивать экономику синтеза. Кейс Carreira–Lonza показывает: автокатализ может снизить нагрузку на сырьё без потери селективности. А значит, у российских производителей и разработчиков, которые ищут импортозамещающие решения в фармацевтике и тонком органическом синтезе, есть ещё один повод присмотреться к фундаментальным работам — пусть даже они и были сделаны несколько десятилетий назад.
«Иногда Нобелевская премия должна доставаться сексуальной теме, о которой все говорят, но приятно видеть, что она достаётся и фундаментальной науке», — говорит Каррейра.
С ним трудно не согласиться: работа Кагана и Соаи — это не про быстрый экономический эффект, а про то, как устроен мир на самом фундаментальном уровне. И, возможно, про то, почему жизнь вообще смогла выбрать одну «руку» из двух.
Спортивная экипировка редко воспринимается как объект материаловедения, хотя именно свойства полимеров определяют, насколько надёжно работает…
Перовскиты давно считаются одним из самых перспективных материалов для оптоэлектроники: дешёвое сырьё, относительно простая обработка…
Для будущих химиков и технологов подготовка к ЕГЭ — это не только проверка знаний, но…
Современная лаборатория немыслима без оборудования, которое помогает быстро и точно разделять сложные смеси, подготавливать образцы…
Футбол давно перестал быть только спортивным соревнованием. Вокруг него сформировалась индустрия, включающая экипировку, медиа, коммерческие…
Одноразовый кофейный стаканчик — вещь удобная, но с точки зрения переработки довольно неудобная. Внутреннее покрытие,…