Нобелевская премия по химии

Спустя четверть века после скандала 2001 года Нобелевский комитет всё-таки отметил работу, которая объясняет, как жизнь могла выбрать одну «руку» из двух. И заодно — как удешевить синтез антиретровирусных препаратов. В 2001 году французская Le Monde вышла с заголовком «Нобелевская премия по химии украдена у Анри Кагана». Органический химик Дидье Аструк из Университета Бордо написал эту статью после того, как комитет присудил награду Уильяму Ноулзу, Барри Шарплессу и Рёдзи Нойори за работы в области асимметрического катализа. Аструк утверждал, что без Кагана, который тоже стоял у истоков этого направления, премия неполна. Министр науки Франции Роже-Жерар Шварценберг тогда даже написал протест в Нобелевский фонд — как отмечал Nature, «необычный шаг» для чиновника. Кто-то из учёных поддерживал демарш, кто-то называл его «гротескным». Теперь справедливость — по крайней мере, с точки зрения научного сообщества — восстановлена. Анри Каган и японский химик Кенсо Соаи получили Нобелевскую премию по химии 2026 года за работы по нелинейным эффектам и автокатализу в асимметрических реакциях. Объявление состоялось 14 октября, и для многих в отрасли это стало не просто новостью, а « immense release», как выразился Аструк в комментарии Chemistry World. «Это огромное облегчение, — сказал Аструк. — После стольких лет фрустрации нашего сообщества из-за отсутствия этого признания в 2001 году». Что именно наградили Работы Кагана и Соаи показывают, что можно превратить почти равную смесь двух зеркальных молекул — энантиомеров — в практически чистый один изомер. И, что принципиально важно, Соаи обнаружил реакцию, в которой продукт сам является катализатором. Это не просто красивая лабораторная экзотика: понимание того, как работает хиральность, напрямую влияет на синтез лекарств, агрохимикатов и полимеров. А для России и СНГ, где химпром и фармацевтика сейчас активно ищут новые технологические ниши, это ещё и сигнал: фундаментальная наука о «левых» и «правых» молекулах имеет вполне прикладное будущее. Если коротко: органическая химия получила ответ на вопрос, который мучил учёных с 1953 года, когда теоретический физик Чарльз Франк из Бристольского университета предложил математическую модель возникновения гомохиральности — «однорукости» — из почти равной смеси энантиомеров. Модель Франка опиралась на химическую реакцию, которая катализирует собственное производство энантиоселективно, и на «взаимный антагонизм»: образование одного энантиомера должно подавлять образование другого. Нелинейный эффект Кагана: когда меньше значит больше Каган с командой исследовал реакции с металлическими катализаторами, связывающими два и более субстрата. В числе прочих — две титан-катализируемые окисления (окисление гераниола по Шарплессу и окисление метил-п-толилсульфида), а также пролин-катализируемая реакция Хайоса–Пэрриша. Варьируя соотношение энантиомеров, Каган обнаружил, что эти реакции отклоняются от линейного тренда. В окислении по Шарплессу энантиомерный избыток продукта оказался выше, чем у реагентов — положительный нелинейный эффект. В двух других реакциях наблюдалось обратное. Объяснение: два субстрата могут связываться с металлическим центром тремя способами — гомохиральные RR и SS и гетерохиральный RS. Гомохиральные катализаторы дают R- и S-энантиомеры соответственно, а гетерохиральный — оба в равном количестве. В зависимости от относительной стабильности димеров это может искусственно менять соотношение энантиомеров в конечном продукте. «Бесплатных обедов не бывает, — однако отмечает Скотт Денмарк из Иллинойсского университета. — Вы также снижаете скорость, потому что эффективная концентрация каталитически активной SS-формы падает». При этом нелинейные эффекты могут служить «механистическим зондом» для понимания типа каталитических частиц в реакции — благодаря работам Донны Блэкмонд из Scripps Research. Кристиан Жирар, бывший постдок в лаборатории Кагана, а ныне в Национальной высшей школе химии Парижа, на вебинаре через два дня после объявления сказал: «Люди говорили, что Каган мыслит вне коробки. Но он не мыслил вне коробки — коробки не было. Он действительно мыслил вне обычного пространства органической химии». Реакция Соаи: как усилить случайность Соаи, вдохновившись работами Кагана, искал реакции, которые усиливали бы энантиомерный избыток. В 1990 году он обнаружил первую асимметрическую автокаталитическую реакцию — алкилирование пиридин-3-карбальдегида диизопропилцинком. Но энантиомерный избыток продукта оказался ниже, чем у катализатора. Это было не то. В 1995 году он заменил пиридин на пиримидин-5-карбальдегид — и энантиомерный избыток продукта вырос с 2% до 55%. После нескольких раундов добавления субстрата и катализатора он поднял его до 90%. Позже Соаи использовал алкинильное производное пиримидинкарбальдегида. В одном эксперименте он начал с энантиомерного избытка субстрата всего 0,00005%. После трёх прогонов с дополнительными реагентами конечный продукт имел энантиомерный избыток более 99,5%. Это примерно 630 000-кратное усиление одного энантиомера. «Соаи нашёл механизм усиления этого крошечного дисбаланса на молекулярном уровне, чтобы сделать его макроскопически детектируемым, — сказал Денмарк. — Это единственная демонстрация реакции, выполняющей условия Франка». Ирена Стара из Чешской академии наук вспоминает, как впервые встретила Соаи случайно в 2008 году на конференции по хиральности: «Я спросила его, как из всех возможных систем он выбрал именно эту, настолько необычную. Он только загадочно улыбнулся, и я поняла, что никогда не выведаю у него этот секрет». Механизм: тетрамер или гемиацеталь? Споры о механизме реакции Соаи продолжаются. Денмарк предлагает тетрамерную структуру — два Zn₂O₂-квадрата, соединённые двумя пиримидиновыми кольцами (так называемая SMS-структура). Гомохиральный катализатор активен, гетерохиральный — нет, и это объясняет асимметрическое усиление. Оливер Трапп из Мюнхенского университета LMU предлагает другой механизм — через хиральный цинковый гемиацеталятный комплекс. Его команда использовала in-situ масс-спектрометрию высокого разрешения в инертных условиях, чтобы зафиксировать промежуточные соединения. «Мы хотим понять механизм, потому что если мы хотим создавать новые автокаталитические реакции, мы должны его понимать», — говорит Трапп. От лабораторной диковинки до лекарств Эрик Каррейра из ETH Zürich разработал автокаталитический асимметрический синтез ключевого компонента для антиретровирусного препарата эфавиренз. Швейцарская Lonza обратилась к его группе в конце 2000-х, чтобы удешевить синтез. Вдохновившись идеями Кагана и Соаи, команда Каррейры добавила хиральный спиртовой продукт в смесь. Это сместило соотношение энантиомеров в пользу S-изомера и сократило количество других реагентов до 75%. «Более злой, более тощий, более быстрый, лучший, более экономически жизнеспособный процесс», — так описывает результат Каррейра. Что это говорит о происхождении жизни Гомохиральность и молекулярная саморепликация — «два центральных камня преткновения для любой теории происхождения жизни», говорит Дэниел Синглтон из Техасского университета A&M. Реакция Соаи показала, что оба этих препятствия могут быть преодолены в одной обычной реакции. «Если на пребиотической Земле соответствующие ахиральные предшественники постоянно генерировались, то асимметрический автокатализ мог сам по себе обеспечить как асимметрическое усиление, так и поддержание оптической активности, — говорит Синглтон. — После этого путь к жизни "просто" включает добавление шагов, повышающих эффективность, к циклу асимметрического автокатализа». Сама реакция Соаи не происходила на пребиотической Земле — она чувствительна к воде. Но это, как отмечает Синглтон, не имеет значения: Соаи продемонстрировал, что фундаментальные принципы химии не конфликтуют с простой генерацией самовоспроизводящейся хиральности. Что это значит для отрасли Для целевой аудитории, которая следит за химпромом и нефтехимией, у этой премии есть вполне практический подтекст. Асимметрический катализ — это не только про Нобель и ретроспективы. Это про то, как производить более чистые и дешёвые действующие вещества, как уходить от дорогих хиральных реагентов и как выстраивать экономику синтеза. Кейс Carreira–Lonza показывает: автокатализ может снизить нагрузку на сырьё без потери селективности. А значит, у российских производителей и разработчиков, которые ищут импортозамещающие решения в фармацевтике и тонком органическом синтезе, есть ещё один повод присмотреться к фундаментальным работам — пусть даже они и были сделаны несколько десятилетий назад. «Иногда Нобелевская премия должна доставаться сексуальной теме, о которой все говорят, но приятно видеть, что она достаётся и фундаментальной науке», — говорит Каррейра. С ним трудно не согласиться: работа Кагана и Соаи — это не про быстрый экономический эффект, а про то, как устроен мир на самом фундаментальном уровне. И, возможно, про то, почему жизнь вообще смогла выбрать одну «руку» из двух.

Нобелевская премия по химии

Асимметричный автокатализ дождался Нобеля: Каган и Соаи получили премию спустя 25 лет

Популярные темы